四位一体疗法 从实例看Ⅲ期结肠癌辅助化疗：要到什么时候Less is more?

从ASCO上IDEA研究发布到现在，半年光阴不知不觉中已悄然过去。目前，Ⅲ期肠癌患者的不同时长的辅助治疗方案均在临床中有所应用。那么，具体到个案中，如何做出3月还是6月辅助治疗的决策呢?2017年12月15日，一篇发表在Oncology上的文章针对一个结肠癌术后患者的真实病例，进行了辅助治疗策略的抉择和循证医学证据讨论，以下是详细内容。

病例摘要

患者36岁男性，既往体健。最初自觉偶发便血、右上腹钝痛。血有时与大便混合，更多时见于厕纸上。他个人认为自己是痔疮所致，未遵全科医生医嘱，接受肠镜检查。

随后一段时间，他的疼痛和便血症状有所好转，但是10月以后症状突然加重。他出现腹胀症状，并且经常有大便未排空的感觉。

遂接受肠镜检查，结果提示有两枚结肠息肉。一枚是良性腺瘤，但是另一枚为直径为1cm的中分化腺癌。胸腹盆腔CT未提示有转移征象，患者接受了腔镜下左半结肠部分切除术。

术后病理提示病灶为结肠腺癌，浸润浆膜下层，淋巴结转移(2/26)，分期为ⅢB期(pT3N1bM0)。免疫组化结果提示肿瘤为MSS。

患者无结直肠，乳腺，卵巢癌家族史。其父82岁时因肺癌去世，但父亲吸烟史40年以上。患者已婚，育有1子。他的职业是律师，平时喜欢弹吉他。

在手术恢复后，他来到肿瘤内科就诊。他知识渊博，并且查阅了自己疾病治疗策略相关的很多研究，对自己的诊断十分焦虑。

那么，如何选择患者的辅助治疗方案?

A. 单药5-FU或单药卡培他滨6月

B. FOLFOX方案6月

C. FOFOLX方案3月

D. CAPOX方案6月

E. CAPOX方案3月

(笔者给出的答案见讨论中)

讨论

结直肠癌是全球致死率第四的恶性肿瘤。虽然结直肠癌(在美国)的发病率日益下降，但是年轻患者(20-39岁)的发病率却在上升。鉴于年轻结直肠癌患者越来越多，对于既有效又低毒的方案的需求也在增多。像本例病例患者，他有生存更长时间、接受更强治疗方案治疗的需求，但是一般情况下，更长时间的辅助治疗却不能使他的获益时间进一步延长。

该患者是一个罹患Ⅲ期结肠癌的36岁男性，接受了左半结肠部分切除术。据文献报道，ⅢB期结肠癌患者接受手术治疗后，5年OS可达69%。ⅡA期患者可达89%，ⅡB期为63%，ⅢA期为89%。

这样参差的生存率数据告诉我们，结肠癌的分期不同，其分子特征可能也不尽相同——一些结肠肿瘤的基因测序分析已有了初步答案。

我们曾经为高危患者的辅助治疗做出了很多努力。第一个证实可以让患者获益的为5-FU+左旋咪唑，术后持续1年的方案。后来，研究证实5-FU+亚叶酸钙的6月方案与原有12月方案相对比，得到了相似的疗效。

随后，MOSAIC研究在5-FU和亚叶酸钙的基础上加入了奥沙利铂。该研究提示，FOLFOX 6月方案较5-FU+亚叶酸钙相比，明显提升了患者的3年无病生存期(DFS)(78.2% vs 72.9%, p=0.002)。亚组分析表明Ⅲ期肠癌患者的获益更大，确立了FOLFOX方案的地位。

从此以后，其他含奥沙利铂方案的研究结果陆续公布，奠定了肠癌辅助化疗的基础。所以，由于奥沙利铂可以明显提高肠癌患者的生存期，单药5-FU或卡培他滨(答案A)可能不是患者的最佳选择。

对于有全职工作或需要照顾孩子的年轻患者来说，尽量减少输液时间再重要不过了。这使得CAPOX方案相比于FOLFOX方案来说，对这个患者更具吸引力。既往的研究表明，6月mFOLFOLX6和6月CAPOX两个方案的生存获益无差别。

但是，CAPOX方案奥沙利铂仅需130mg/㎡，3周一次，口服卡培他滨就可以了;mFOLFOX6方案却需要每两周输注一次，并且5-FU需要连续输注46小时。直到现在(美国的)大多数医生还会推荐FOLFOX方案。

为了进一步的减小毒性和花销，全球的肿瘤协作组织IDEA开展了高危结肠癌中3月 vs 6月辅助化疗的研究。IDEA研究是一个全球6项对比FOLFOX或CAPOX的3月 vs 6月治疗前瞻性研究的合并分析。

虽然方案设计上有微小的不同之处，但是这些前瞻性研究都纳入的是Ⅲ期结肠癌患者，主要研究终点均为3年的DFS。尽管研究的最终数据尚未发表，但是在2017年ASCO年会上我们看到了初步数据。

全组来看，3月辅助化疗与6月辅助化疗相比，未达到非劣效标准。但是，由于两组的治疗效果差距太小了，这一结果引发了热烈讨论。两组的3年DFS分别为74.6%和75.5%(HR, 1.07; 95%CI, 1.00-1.15)。

尽管总体来看，非劣效标准未达到，但是用3月的辅助化疗弥补0.9%的差距，值得吗?

有趣的是，根据亚组分析后，在CAPOX亚组和T1-3N1亚组患者中，3月辅助化疗与6月辅助化疗(答案D)相比达到了非劣效终点。初期结果也同时告诉我们，3月治疗的3度以上的神经毒性明显低于6月毒性患者(FOLFOX亚组：3% vs 16%;CAPOX亚组：3% vs 9%, p<0.001)。

在我们等待IDEA最终结果的时候(一些研究的终点尚未成熟)，我们认为，T1-3N1患者应该偏向接受3月辅助治疗。更短的治疗周期更便宜、毒性更低、更方便，在该亚组中疗效类似。

并且，由于FOLFOX方案(答案B和C)的输液时长更长，在IDEA中的SCOT研究的初期结果表明CAPOX3月方案的非劣效性要强于FOLFOX方案，所以我们不偏向推荐FOLFOX方案治疗。

总的来说，该例36岁T3N1b结肠腺癌术后的患者，3月辅助CAPOX方案辅助治疗(答案E)应为最佳治疗方案。让患者接受3月方案，替代6月方案可以最小化神经毒性，并且DFS结果类似。

但是由于IDEA研究未将患者随机分入CAPOX或FOLFOX亚组，所以我们不能确定CAPOX方案优于FOLFOX方案。但是，SCOT研究中确实显现出了CAPOX3月方案的非劣效性更强。另外，CAPOX方案的给药方式更容易实施，让患者能够回到工作岗位。

这些研究结果能多大程度改变结直肠癌诊疗的临床实践呢?我认为它们不像奥沙利铂不确定的亚组人群，例如70岁以上患者、Ⅰ期结肠癌、直肠癌等一样。不过，IDEA研究至少会给这些患者一个可能，让每个Ⅲ期结肠癌患者都在治疗前有机会讨论一下缩短辅助治疗方案的利弊。

病例随访

该患者在接受了3月CAPOX方案治疗，他对接受短疗程疗法有一些焦虑，但是耐受性良好，仅出现了轻度神经毒性。在治疗时，他仍能弹吉他、继续工作。

随后，他将会接受每年肠镜、影像学检查随访，并且会频繁检查CEA水平检验，最少持续5年。另外，我们嘱患者口服维生素D和阿司匹林减小新结肠肿瘤病灶出现的可能。

抗癌四位一体”疗法

“抗癌四位一体”疗法：“以心疗为前提，以药疗为核心，以食疗为基础，以体疗为补充”，全面、整体、协调，根本性的改变了过去只看瘤体大小，不顾病人生存质量的错误做法，从而能够真正达到减少痛苦、减轻症状、提高生存质量、有效抑制复发和转移、延长生命的目的。使肿瘤治疗走向科学化、规范化、专业化，实现了肿瘤治疗的整体、针对性和有效性。

实践证明：癌症之所以难治，就在于癌症的多发、复发和转移。而西医的治疗标准只注重于瘤体本身是否切除干净，癌细胞是否全部杀死，西医三大疗法不仅不能完全解决肿瘤复发和转移问题，有可能还会增加复发和转移的危险性。

孙浩教授在长期的肿瘤药物研究中，注重将抗癌和扶正并举，研制成系列抗癌药物几十种。通过在各大肿瘤医院进行临床试验，提示该系列药的疗效高于化疗对照组，加强化疗稳定率为87%以上，说明该系列药对肿瘤的治疗具有显著作用。

经临床实践证明该系列抗癌药具有以下特点：

一、对恶性肿瘤有较高的抑瘤、逆转作用，使肿瘤体积缩小，防止癌细胞进一步扩散作用。

二、与化疗配合使用，有显著增效减毒作用。

三、增强机体免疫功能，明显改善并提高患者的免疫力，对晚期病人能起到带瘤延年的作用。四、预防肿瘤的复发和转移。五、对多种癌症具有较强的抑癌作用，对腹水、胸水、疼痛的治疗，有比较好的疗效。

我院在实施我国著名中医肿瘤专家孙浩教授开创的“四位一体”抗癌疗法的的过程中，全面有机结合并采用内服与外敷相结合。外敷中药，敷脐中药等疗法(针对患者的外敷中药, 敷脐中药都属于“四位一体”疗法核心——药疗的具体范畴)，辨证施治，对症治疗;同时配合心疗，食疗和体疗，使患者走向康复。

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